Una de las lecciones que a nuestro parecer resulto más interesante fué la realizada por Josep Arus, titulada "Farmacologia y cirugía mamaria. Receptores hormonales". De esta gran ponencia del catalan extraemos la parte dedicada a tumores mamarios. Sin duda, de las consultas más frecuentes en hembras de cierta edad.
Extracto de Ponencias y comunicaciones, VETMADRID 2008, Josep Arus; "Farmacología y cirugía mamaria. Receptores hormonales".
Tumores mamarios
Epidemiología
Los tumores mamarios son la segunda neoplasia más frecuente después de los tumores cutáneos en la especie canina, son los tumores más frecuentes en el caso de la perra y en total representan del 25 al 50% de todas las neoplasias de la hembra. Se ha calculado una incidencia de 199/100.000 hembras caninas. En el gato son el tercer tipo más frecuente de tumor después del cáncer hematopoyético y los tumores de piel. Su incidencia es la mitad que en la perra y del 80 al 90% de casos son malignos.
Del total de tumores mamarios el 50% son benignos y fácilmente eliminados mediante cirugía, del 50% restante la mitad se resuelven mediante una cirugía adecuada y a tiempo.
La edad media de presentación es de 10 a 11 años, siendo el margen de 2 a 17 años de edad. Son excepciones los casos en perras de menos de 2 años y se produce un claro aumento a partir de los 6 años. Su presentación en machos es realmente excepcional y normalmente son neoplasias de características malignas. No hay una clara predisposición racial, y los estudios al respecto son influenciados por las zonas donde se han realizado, las costumbres del lugar (esterilización, aplicación de productos inhibidores del celo, etc), etc.. En general se ha descrito que razas como los spaniels, caniches y terriers en la perra y los siameses pueden tener un riesgo mayor, mientras que los chihuahuas, boxers y beagles tienen un riesgo disminuido.
Las mamas posteriores son las más frecuentemente afectadas debido a su mayor tamaño y por tanto mayor número de células (más posibilidades de generar una neoplasia).
Etiología
La etiología no es el todo conocida aunque hay una serie de factores que influencian claramente la producción de tumores en la perra, no así tan conocidos en la gata.
Factores hormonales:
Productos de control del celo: La administración de compuestos progestacionales para el control del celo está directamente relacionado con la aparición de nódulos benignos, y tumores mamarios. Estos tumores suelen ser benignos, aunque la administración repetida y a elevadas dosis favorece aun más la aparición de estos tumores y su posible transformación hacia la malignidad. Debería pues emplearse estos productos con cautela y siempre a las dosis mínimas, evitando su repetición.
Pseudogestaciones: aunque no hay ningún estudio estadístico detallado, parece ser que las pseudogestaciones pueden favorecer la aparición de neoplasias mamarias. Este riesgo sería debido en una parte por el acúmulo de producto carcinógenos de origen alimentario y por otro lado a la hipoxia por distensión de los acinis, que conllevaría a la formación de radicales libres carcinógenos. El contacto repetido de estos productos tóxicos con el epitelio mamario inducirían la formación de lesiones preneoplásicas o potenciarían lesiones ya preexistentes. Se sospecha por tanto el efecto carcinogénico de la prolactina al formarse estos radicales libres carcinogénicos en la glándula mamaria.
Ovariectomía: sin duda el número de ciclos estrales antes de la esterilización es uno de los factores mejor conocidos en el caso de los tumores mamarios. Así el riesgo de desarrollar tumores mamarios en hembras esterilizadas es solo del 12% respecto a hembras que no lo están. Las hembras sometidas a ovariectomía antes del primer celo tienen un riesgo relativo del 0.05%, después de este primer celo es del 8% y después de 2 o más ciclos el riesgo relativo pasa a ser del 26%. Después de los dos años de edad o de 4 ciclos reproductivos el efecto protector de la esterilización desaparece. La ovariectomía actúa a 3 niveles en evitar la aparición de neoplasias. En primer lugar disminuyendo el número de células que pueden transformarse en cancerígenas, en segundo lugar de forma indirecta al evitar pseudogestaciones y en tercer lugar al evitar la utilización de progestágenos como inhibidores del celo.
La presencia de receptores hormonales: Los receptores de estrógenos y progesterona han sido detectados en los tumores mamarios caninos. Aproximadamente del 40 al 60% de todos los tumores examinados fueron positivos para estos receptores. Los receptores fueron hallados en el 70% de tumores benignos y a mayor número de receptores mayor diferenciación del tumor. También se han detectado receptores hormonales hacia los glucocorticoides y la prolactina aunque los estudios al respecto no suelen ser del todo clarificadores y sobre todo con posibilidades prácticas en la clínica diaria. El grupo más frecuente de tumores positivos a receptores eran los positivos a Estrogenos y progesterona en los benignos y los progesterona positivos entre los malignos. En los tumores malignos aquellos que tienen mayor número de receptores son los que tienen pronóstico más favorable.
Virus: La existencia de un virus responsable de los tumores mamarios ha sido demostrado en otras especies y no puede ser del todo descartado en el caso de la perra (murine mammary tumor virus)
Alimentación: Las perras obesas tienen un menor ratio de supervivencia después del tratamiento quirúrgico, pero el riesgo de desarrollar neoplasias mamarias en estas hembras respecto a hembras en buen estado físico no ha sido del todo demostrado, como sucede en medicina humana. Un estudio sugirió que las perras alimentadas con dietas bajas en grasas (y altas en proteínas) tenían un pronóstico significativamente mejor de supervivencia respecto a hembras alimentadas con dietas ricas en grasas ( fuera cual fuera el % de proteína) a un año vista post-cirugía.
Otros factores: celos irregulares, quistes foliculares, cuerpos lúteos persistentes, tamaño de camadas anteriores, y problemas de fertilidad no han sido relacionados mediante estudios fehacientes con una mayor incidencia aunque a nivel clínico esta relación está bastante aceptada.
Examen físico
Suele presentarse a la consulta una hembra con una o varias masas de tamaño variable palpables en el examen físico. Las glándulas caudales son las más comúnmente afectadas como ya hemos comentado anteriormente. El 65% de las hembras se presentan con múltiples tumores en el momento de su llegada a la consulta, pudiendo convivir neoplasias benignas y malignas al mismo tiempo.
Como factores de mal pronóstico tenemos:
- Crecimiento rápido: normalmente tumores que aparecen y evolucionan durante el celo o el diestro tienen peor pronóstico. Tumores benignos pueden evolucionar rápidamente a malignos durante el celo.
- Crecimiento infiltrativo a tejidos circundantes y mala delimitación de la masa lo que dificulta la resección quirúrgica. La ulceración de la piel y adherencias a la musculatura o también a la piel son signos de mal pronóstico.
- Evidencia de cambios inflamatorios en la piel y tejidos adyacentes como el linfoedema de extremidades y vulva son factores de mal pronóstico.
- Evidencia de lesiones metastáticas en ganglios regionales linfáticos. La invasión de los ganglios linfáticos está relacionada con un grado de recurrencia post-quirúrgica del 95%. Las mamas M4,M5 drenan en los ganglios inguinales, las M1 y M2 en los ganglios axilares y la M3 reparte su drenaje entre ambos. Hay un 10% de casos en que el drenaje no cumple esta norma.
- Evidencia de metástasis sistémicas hacia pulmones, hígado, huesos, riñones, etc.
- Tamaño del tumor: Aquellos tumores de menos de 3 cm de diámetro tienen un pronóstico mejor que los que tienen un tamaño superior, aunque este factor del tamaño se pierde si hay metástasis a ganglios linfáticos regionales.
Como factores que no influyen en el pronóstico tenemos:
- Localización del tumor primario dentro de la cadena mamaria (anterior o posterior, izquierda o derecha).
- Localización en una sola mama o en varias
- Secreciones anormales a no ser que estas muestren una evidencia de anaplasia.
- Camadas más o menos numerosas o ausencia de ellas.
Diagnóstico
El diagnóstico es clínico por palpación, cualquier nódulo mayor de 1 milímetro puede ser palpado por el veterinario. Tendrá que realizarse un diagnóstico diferencial con otras patologías mamarias como mamitis, galactostasis e hiperplasias mamarias y patologías extramamarias como tumores cutáneos (mastocitoma) o subcutáneos (lipomas, hemangiomas).
Dentro del diagnóstico deberá realizarse una exploración minuciosa que incluya los siguientes parámetros:
Radiografía torácica: Realización de las dos proyecciones latero-laterales, y ventro-dorsal. Valoración del parénquima pulmonar ya que la localización pulmonar de metástasis es del 60 al 80% y pueden observarse radiográficamente tumores a partir de 3 a 10 mm de diámetro, valoración de la silueta cardíaca (animales geriátricos). También deberemos valorar el nódulo linfático esternal craneal que estará hipertrofiado en caso de metástasis.
Pruebas bioquímicas: valoración de parámetros hepáticos (GPT,FA, Ac.Biliares), renales, pancreáticos, hemostasis, calcemia.
Examen electrocardiográfico antes de someter al tratamiento quirúrgico a un animal geriátrico.
Dentro del diagnóstico siempre deberemos incluir el estudio histopatológico de la mama o bien del tumor reseccionado, ya que en función del tipo de neoplasia variará tanto el tratamiento como el pronóstico. La clasificación histopatológica así como los intentos de encuadrar estos tumores dentro de un tipo (clasificación TNM) hasta el día de hoy no están del todo claros. Intentaremos con dos tablas mostrar dos estudios realizados en los que se correlaciona el tipo de tumor con el grado de supervivencia.
Tabla I: Correlación entre el grado de recurrencia durante dos años post-cirugía y el grado histológico en 233 perras.
Tabla II: Correlación entre la clasificación histológica y el ratio de supervivencia en 320 perras con carcinomas mamarios.
En el caso de la gata la gran mayoría de tumores son malignos (80-90%), muchos de ellos adenocarcinomas que invaden los tejidos circundantes. Aquellas gatas con grandes carcinomas mamarios tienen recurrencias y mueren dentro del primer año.
Finalmente y como en todas las neoplasias se ha intentado la clasificación (Tabla III) de los tumores dentro de sistema TNM (Tumor-Nódulos-Metástasis), aunque esta clasificación dentro de la clínica cotidiana suele ser difícil de realizar. Es una clasificación sólo útil en el caso de tumores malignos e intenta ser un indicador del tiempo de vida media del animal así como de posibles recaídas.
Tratamiento
1.-Tratamiento Quirúrgico: Sí es cierto que la cirugía mamaria tiene una finalidad terapéutica en casi el 100% de los casos, quedando el resto para temas de estética, cirugía de pezones, etc que posiblemente vayan en aumento en el futuro tal y como está avanzando nuestra sociedad. Tendremos que actuar quirúrgicamente en la mama en situaciones tan dispares como mamitis, fibroadenomatosis, displasias, neoplasias. Es decir, nos vamos a encontrar “tumores mamarios”, “problemas mamarios no tumorales”, “tumores no mamarios”y “ni problemas mamarios ni tumorales”.
Como generalidad, para cualquier abordaje quirúrgico habrá que conocer bien la estructura mamaria: la perra presenta cinco pares de mamas, que en ocasiones puede variar de cuatro a seis, localizadas subcutáneamente y distribuidas de forma paralela en dos cadenas, extendiéndose desde la región axilar a la inguinal. Se denominan de diferentes formas, siendo la forma más aceptada la numeración del 1 al 5 siguiendo la dirección craneocaudal.
La gata presenta dos cadenas mamarias con cuatro glándulas cada una.
A nivel quirúrgico nos centraremos en tres aspectos:
Los patrones vasculares “normales”: En general el aporte sanguíneo corre a cargo de las arterias Torácica Interna, Torácica lateral y ramas cutáneas de las arterias Intercostales para las glándulas M1 y M2; la M3 se nutre de la Arteria Epigástrica craneal y M4 y M5 de las arterias Epigástrica caudal y Arteria Pudenda externa. El retorno venoso es simétrico y paralelo.
El drenaje linfático de M1, M2 y M3 va hacia el ganglio linfático axilar homolateral, mientras que M4 y M5 drenan al ganglio linfático inguinal superficial homolateral.
Existe comunicación linfática inconstante entre M3 y M4.De la misma forma se producen conexiones linfáticas entre M1 M2 y M3, así como entre M4 y M5.
Las grandes variaciones individuales de los patrones vasculares sobre todo en caso de patologías(¡no confiarse nunca!).
Grandes diferencias en el parénquima entre perra y gata.
No puede estandarizarse un protocolo, sino que hay que aplicar a cada caso lo que el clínico crea conveniente. Como técnicas quirúrgicas posibles a plantear según las características del caso podemos considerar:
Nodulectomía / Mastectomia Parcial: Consiste en la extirpación del nódulo exclusivamente, sin el tejido mamario adyacente. Generalmente se usa cuando el tumor es pequeño, encapsulado, no invasivo y requiere una mínima escisión quirúrgica.
Mastectomía simple: Escisión de una mama completa, incluyendo todo el tejido mamario, pezón y piel adyacente.
Mastectomía en bloque: resección del tumor, las glándulas, linfáticos intermedios, y ganglios linfáticos regionales.
Extirpación de media cadena: Consiste en la eliminación de la glándula mamaria afectada y de las glándulas mamarias que de ella dependen, tanto por su situación anatómica como por su drenaje linfático.
Mastectomia radical (unilateral o de ambas cadenas): consiste en la eliminación de toda la cadena, de las 5 glándulas mamarias y los ganglios linfáticos regionales.
La tendencia actual más seria explica que la mastectomía más o menos radical tendría como motivo principal evitar una segunda intervención , pero no prolongar la vida del animal.
Ya no tiene fuerza la teoría de “hermandad” vascular, estando perfectamente demostrada la existencia de comunicaciones vasculares y linfáticas entre las cadenas. Existen múltiples teorías ampliamente difundidas, todas con su parte de razón. Aquí aportamos nuestra opinión. En concreto en unos puntos muy específicos:
Palpación rutinaria de mamas para detección lo más precoz posible. Importancia también para el cliente.
Anamnesis de todos los aspectos reproductivos, especialmente respecto a la relación entre patología y celo.
Radiología torácica previa cirugía.¿Es realmente útil o pueden haber muchos falsos negativos?. Diferencias entre perra y gata, patrones nodulares o miliares. Algunos estudios demuestran que la radiología tiene poco sentido, aun y así la experiencia del autor es que es mejor realizar una radiografía no tan solo para valorar la existencia de metástasis pulmonares si no también la morfología cardíaca y posibles problemas respiratorios asociados.
Cabergolina siempre antes de cualquier cirugía mamaria. Según un estudio del Dr. Verstegen y la Dra. Onclin, el tratamiento con un inhibidor de la prolactina como puede ser la cabergolina a dosis de 5 microgramos/Kg. Una vez al día durante unos 5 dias, antes del tratamiento quirúrgico disminuye la inflamación del tejido mamario de manera que se pueden diferenciar mejor los límites del tumor y esto permite una mejor resección quirúrgica de este.
Ovariohisterectomía simultánea siempre; explicando al propietario la ausencia de menopausia y los consiguientes efectos perjudiciales de la persistente actividad ovárica. La OVH siempre previa a la cirugía del tumor para evitar diseminación. Es útil por:
· 100 % displasias, etc son hormonodependientes
· 70% tumores benignos y 50% de carcinomas tiene receptores hormonales en la perra, en la gata solo el 10% de los tumores presentan receptores de estrógenos. Los últimos estudios que correlacionan los niveles de receptores con la agresividad del tumor, indican que los tumores más indiferenciados y más agresivos, pierden la expresión de los receptores. La castración se ha visto que reduce la aparición de tumores benignos, pero no la incidencia de tumores malignos ni la metástasis de estos.
· Influencia oncogénica de la hormona del crecimiento, vinculada a la progesterona.: Los niveles de hormona de crecimiento o niveles de prolactina en plasma no se ven afectados en animales con neoplasias de la glándula mamaria. Sin embargo, los progestágenos de la fase lútea y los inyectables inducen un aumento de la hormona del crecimiento a nivel del epitelio mamario, y pueden tener un papel en la tumorogénesis.
· Ya lo dicen los americanos.
· Clínicamente, en la inmensa mayoría de perras con patologías mamarias se encuentran alteraciones ováricas macroscópicas (ovarios poliquísticos, quistes luteales, etc.)
· Además se evitan los demás problemas vinculados al celo.
- La cirugía del tumor ha de ser atraumática: hemostasia, ligadura precoz, sin manipular el tumor. Al incidir tendremos en cuenta el tamaño de la masa para evitar tensiones excesivas a la hora de suturar, sobretodo para cirugías a nivel torácico. Deberemos evitar incidir el tejido mamario debido a que está muy vascularizado y produce un intenso sangrado y por consiguiente lo podríamos diseminar el tumor.
- Intentar incorporar la cicatriz de la mastectomía con la de la laparotomía.
- En las mamas inguinales, retirar el ganglio.
- Sutura de planos cuidadosa; es preferible una buena sutura de planos que no deje espacios muertos y que haga una aproximación de descarga con el subcutáneo, que la colocación de drenajes, vendajes compresivos....
- En la gata, primera quimioterapia en la anestesia salvo duda importante. Los tumores mamarios felinos son menos frecuentes que en las perras, pero el 80% suelen ser malignos, los más frecuentes son los carcinomas de mal pronóstico debido a su carácter metastático, también puede haber sarcomas pero son menos frecuentes. La decisión de utilizar quimioterapia como tratamiento, dependerá del tipo de tumor, del grado de malignidad, del estado del paciente y de la respuesta del tumor al agente quimioterápico.
Debe hacerse un balance entre la efectividad antineoplásica del agente y la toxicidad sobre las células sanas. Un buen uso del protocolo quimioterápico, suele presentar una remisión de los signos clínicos con un incremento en el tiempo de supervivencia.
- Anatomía patológica de todas las lesiones y en caso de tumores mamarios actualmente se puede realizar un estudio de receptores hormonales. En el caso de tumores mamarios múltiples remitir más de una muestra ya que un mismo animal puede presentar tumores de diferente malignidad.
En resumen sería: es preferible nodulectomía / mastectomía +OVH, que mastectomía radical sola
2.-Quimioterapia: Son pocos los estudios realizados en este campo a diferencia de lo que sucede en medicina humana. Sus principales indicaciones serian aquellos animales cuyas biopsias muestran una elevada probabilidad de recurrencia o metástasis (estadios II o III y IV) y cualquier gata con neoplasias mamarias. También estaría indicado como tratamiento paliativo dirigido a disminuir el tamaño del tumor y aumentar la esperanza de vida del animal. Siempre antes de su aplicación deberemos hablar con el propietario de aquello que intentamos conseguir así como del coste y de los efectos secundarios que de su aplicación pueden derivarse.
A continuación detallamos en una tabla varios protocolos descritos, así como sus efectos secundarios:
3.-Radioterapia
Para su aplicación es necesario el contar con unas instalaciones adecuadas, someter al animal a una anestesia general en cada aplicación y un coste elevado. Se ha aplicado ocasionalmente como tratamiento adyuvante a la quimioterapia y de la cirugía. No hay estudios realizados respecto su eficacia a largo plazo.
4.-Inmunoterapia
Se ha usado para estimular las reacciones inmunitarias del animal para intentar combatir las células cancerosas. Puede utilizarse como terapia adyuvante a la cirugía. La inmunoterapia específica consiste en la inyección de vacunas a base de células tumorales autólogas extraídas de tumores de perras e inactivadas por la mitomicina y modificadas por la neuramidasa. Estos tratamientos han demostrado la disminución del volumen tumoral y un aumento significativo del tiempo de vida media. La inmunoterapia no específica consiste en la administración de modificadores de la respuesta inmunitaria con el fin de aumentar la tasa de inactivación de células tumorales después de la resección quirúrgica. Algunos de los inmunoestimulantes usados han sido el levamisol, Corynebacterium parvum y el bacilo de Calmette-Guérin (BCG). No se han demostrado efectos beneficiosos.
5.-Hormonoterapia
Debido a que los tumores mamarios tienen receptores hormonales la utilización de productos antiestrogénicos puede conllevar una reducción del volumen tumoral. Debido a que son los tumores benignos aquellos donde hay una mayor cantidad de receptores hormonales sería en estos casos donde su uso sería más beneficioso. El producto más utilizado es el Tamoxifen, compuesto no esteroidal antiestrogénico que se une fuertemente a los receptores estrogénicos citoplasmáticos.
Debido a la imposibilidad en medicina veterinaria de realizar rutinariamente estudios de los receptores de estrógenos y progesterona en los tejidos este tratamiento no ha sido bien establecido. Las dosis usadas son de 0.4 a 0.8 mg/kg/día durante 4 a 8 semanas vía oral. Como principales efectos secundarios cabe destacar el de una más que segura Piómetra en hembras no ovariohisterectomizadas, incontinencia urinaria, aumento del tamaño vulvar, apatía, alopecia, signos estrógenicos, infecciones del tracto urinario, etc.La aplicación de aglepristone 1 semana antes de la cirugía a dosis de 20 mg/kg disminuye el tamaño del tumor y facilita la cirugía al interferir con los receptores de progesterona en los tumores mamarios.
5.-Inhibidores de la aromatasa
En medicina humana los inhibidores de la aromatasa y los agonistas de la GnRH se usan como segunda línea de tratamiento después del tamoxifeno. Los primeros inhiben las enzimas aromatasas , aumentadas en los tumores mamarios y que aumentan la producción de estrógenos inductores de los tumores mamarios. Los segundos los agonistas de la GnRH bloquean la producción de Estrógenos y Progesterona y por tanto la estimulación de los receptores hormonales en la glándula mamaria.
6.-Tratamientos adyuvantes
Deberemos aplicar antibioterapia en el caso de infecciones secundarias, paños calientes en caso de que creamos que sean beneficiosos, y el desbridamiento de las lesiones ulceradas. El uso de corticosteroides disminuirá la inflamación del tumor así como de las metástasis y puede aumentar el apetito y mejorar la actitud de animales muy debilitados. En caso de enfermedad pulmonar por metástasis podemos aplicar antitusígenos y broncodilatadores.
A modo de resumen en la tabla V esquematizamos lo que podría ser el tratamiento en base a lo que solemos encontrarnos en la clínica diaria.
Tabla V: Terapia ante una neoplasia mamaria
Monitorización
El pronóstico como ya hemos comentado estará siempre en función de la clasificación histológica del tumor. Aquellos animales con elevada probabilidad de reaparición deberán examinarse cada 2 o 3 meses mediante radiografías torácicas junto con una exploración general y en especial de las glándulas mamarias. En el caso de carcinomas in situ estos controles deberían realizarse cada 6 meses. Aquellos animales que durante más de 24 meses no muestren ningún tipo de recidiva tienen pocas probabilidades de hacerlo.
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